Thời Nam Bắc triều, một số giáo sĩ từng tới Đại Việt truyền giáo nhưng không thành công. Sang thế kỷ 17, việc truyền đạo đã thu được những kết quả tốt hơn.

Năm 1627, những tu sĩ đầu tiên của Dòng Tên sau hơn 10 năm xuất hiện Đàng Trong đã cập cảng Cửa Bạng (Thanh Hóa). Alexandre de Rhodes (Đắc Lộ) được tiếp kiến chúa Trịnh Tráng ở Thanh Hóa – khi đó đang trên đường vào nam đánh chúa Nguyễn. Chúa Trịnh tỏ ra hài lòng. Alexandre de Rhodes đã thu được 200 giáo dân trong thời gian ngắn. Khi đánh Nguyễn trở về, Trịnh Tráng lại tiếp đón Alexandre de Rhodes và cho ở lại Đàng Ngoài. Số lượng giáo dân sau đó tăng lên 5000 người[10].

Có ý kiến cho rằng, việc thực hành đạo Công giáo trái với một số tập quán truyền thống của người Á Đông, phản bác hệ tư tưởng và tôn giáo xuất hiện trước đó như "khuyên người ta không thực hiện tục thờ cúng tổ tiên, Khổng Tử không phải là người hiền, Thích Ca dối trá"...[11]. Tuy nhiên, nhà truyền giáo Đắc Lộ cũng ghi nhận Khổng Tử "có nhiều giáo huấn về thuần phong mỹ tục [...] ông không nói trái với những nguyên lý của Kitô giáo và cũng không nói những gì phải bác bỏ hay bị kẻ tin theo lên án". Nhà truyền giáo Francesco Buzomi nhận xét: "Nhờ Khổng giáo, xã hội và gia đình Việt Nam đã có một tổ chức rất cao, người dân Việt Nam có những đức tính, phong tục rất đáng khâm phục nó đã giúp rất nhiều vào công cuộc truyền giáo".[12] Đến tháng 5 năm 1630, sau 3 năm truyền đạo, Đắc Lộ bị chúa Trịnh trục xuất ra khỏi Đàng Ngoài. Công giáo bị cấm cả ở Đàng Trong trên lãnh thổ Đại Việt.

Các giáo sĩ vẫn tiếp tục tới Đàng Ngoài và tìm cách truyền đạo. Sang năm 1631, Trịnh Tráng cho phép 2 giáo sĩ ở lại giảng đạo, nhưng đến năm 1643 lại ra sắc lệnh dán ở cửa nhà các giáo sĩ, kết tội họ chỉ giảng dạy những điều lầm lạc dối trá và lệnh cho họ phải đốt ảnh tượng, kinh sách Công giáo. Một số người theo đạo bị bắt giam, tịch thu tài sản. Năm 1649, Đàng Ngoài lại có sắc lệnh mới cấm đạo và cấm các tín đồ hội họp, nhiều nhà thờ bị phá. Năm 1658, chúa Trịnh Tạc ra lệnh trục xuất 6 giáo sĩ, chỉ cho 3 người ở lại. Năm 1659, có 2 giáo sĩ đến Đàng Ngoài nhưng không được ở lại. Đến năm 1663, Trịnh Tạc ra lệnh trục xuất hết các giáo sĩ[13].

Tuy chúa Trịnh có lệnh cấm như vậy nhưng sổ đạo đương thời ghi nhận những năm 1639 – 1641 vẫn có trên dưới 100.000 người chịu phép rửa tội[13]. Trong số những người theo Công giáo đương thời có cả quận chúa em gái của chúa Trịnh Tráng, chịu rửa tội năm 1627, lấy tên thánh là Catarina. Bà đã soạn tiểu sử Chúa Giêsu bằng thơ Nôm[14][15].

Sang thế kỷ 18, bất chấp những nỗ lực của các giáo sĩ, chúa Trịnh tiếp tục cấm đạo gắt gao. Năm 1712, chúa Trịnh Cương ra lệnh cấm những người theo đạo Gia-tô phải cắt tóc trên đỉnh đầu, thích vào mặt 4 chữ “học hoa lang đạo” và phạt 100 quan tiền để khuyến khích những người khác phát hiện ra họ[16]. Nhiều giáo sĩ bị giết, nhiều người theo đạo bị quy kết tội và phân biệt đối xử, bị phạt tiền[17].